Nel tentativo di suscitare un dibattito che possa portare a nuovi approcci nel trattamento del Parkinson, l'eminente Professor Peter Jenner offre non solo un quadro dettagliato dei cambiamenti neuronali che si verificano nella malattia, ma sottolinea anche la complessità degli eventi ad essi associati.

Tradizionalmente, il Parkinson è associato a una degenerazione dei neuroni dopaminergici nella sostanza nera e alla conseguente perdita di dopamina striatale con conseguente insorgenza dei sintomi motori. Questa affermazione non fa una piega e spiega l'importanza della terapia dopaminergica sostitutiva - con levodopa o farmaci agonisti della dopamina - e che da quarant'anni costituisce la base del trattamento.
Tuttavia, la realtà è che il Parkinson viene definito da numerosi cambiamenti patologici a livello del cervello e degli organi periferici, nonché da tutta una serie di anomalie biochimiche cerebrali conseguenti alla modifica patologica primaria o risultanti da modifiche adattive secondarie in risposta alla perdita di dopamina.
Ciò comporta l'alterazione di vari neurotrasmettitori oltre alla dopamina, che possono a loro volta contribuire all'insorgenza dei sintomi motori (lentezza, rigidità, tremore e anomalie posturali) e non motori (disturbi del sonno, alterazioni delle sensazioni, declino cognitivo, depressione, e alterazioni autonomistiche) del Parkinson, oltre a fluttuazioni motorie e a complicanze motorie che accompagnano il trattamento farmacologico e il progresso della malattia. Questo spiega la complessità della malattia e le difficoltà associate al controllo di molti aspetti della sua manifestazione clinica.
Tuttavia, la stessa complessità della malattia potrebbe offrire un nuovo modo di accostarsi al trattamento farmacologico di questa condizione clinica che, più che una singola malattia, appare essere una sindrome.
Questo breve articolo spiega perché gli eventi che si verificano nel Parkinson si estendono ben oltre il semplice declino dei livelli dopaminergici striatali e perché le terapie future dovrebbero mirare a una normalizzazione complessiva dello squilibrio dei trasmettitori.

LA PATOLOGIA DEL PARKINSON

Uscendo dall'arena dopaminergica, il quadro patologico del Parkinson appare chiaro nella sua forza e complessità. Negli altri sistemi monominergici si verifica una perdita di neuroni che interessa il locus coeruleus e i nuclei del raphe, con conseguente diminuzione dei livelli di noradrenalina e 5-HT in varie aree del cervello.
Inoltre, nel prosencefalo basale si verifica la degenerazione delle proiezioni colinergiche alla corteccia. Si tratta di modifiche patologiche ben documentate e accompagnate dalla presenza del marchio distintivo del Parkinson, il corpo di Lewy. Ma i cambiamenti patologici si estendono ben oltre. Si verifica infatti una patologia nei nuclei olfattivi, nel nucleo motore dorsale del vago e nel nucleo pedunculopontino con conseguente alterazione di acetilcolina, glutammato e innervazione del GABA a livello del troncoencefalo, mesencefalo e prosencefalo. In realtà, più si esamina la perdita neuronale, più appare evidente che questa si verifica a vari livelli e in diverse aree del cervello.
Cosa significa tutto ciò? Significa che il Parkinson è caratterizzato da una serie di modifiche patologiche complesse che coinvolgono non solo la dopamina, ma molti altri neurotrasmettitori. In che modo contribuiscono queste modifiche alla sintomatologia del Parkinson? Questo interrogativo non trova risposte certe, tuttavia - poiché il Parkinson manifesta sintomi motori e non motori che non rispondono ai farmaci dopaminergici - è verosimile che queste modifiche dipendano dalla perdita di neuroni non dopaminergici all'esterno del ganglia basale.
Inoltre, i neurotrasmettitori quali noradrenalina, 5-HT e acetilcolina interagiscono in modo complesso con i neuroni dopaminergici, e pertanto svolgono un possibile ruolo nell'insorgenza dei sintomi motori del Parkinson. Tuttavia, ciò che conta veramente sembra essere il modo in cui la patologia che interessa le regioni non dopaminergiche del cervello si correla al progresso complessivo del Parkinson. A tale proposito, le idee da noi elaborate hanno seguito un percorso non convenzionale.
La ricerca sul Parkinson si è finora concentrata sulla sostanza nera e sulla perdita di neuroni dopaminergici come epicentro della causa latente della malattia. Tuttavia, questo presupposto potrebbe non essere corretto se si osserva che il Parkinson non origina nella sostanza nera del ganglia basale.
Piuttosto, gli studiosi propongono che il Parkinson sia un disturbo esteso che ha origine negli organi periferici e che entra nel sistema nervoso centrale attraverso il troncoencefalo, per poi progredire nel cervello fino a raggiungere i neuroni dopaminergici nella sostanza nera e passare a distruggere i neuroni colinergici che innervano la corteccia.
Sebbene questa idea di un Parkinson a stadi resti opinabile, l'idea di una malattia progressiva trova riscontro nelle varie modifiche patologiche e biochimiche tipiche della malattia, così come anche l'idea che i sintomi motori del Parkinson siano un evento relativamente tardivo nel corso della malattia e che siano preceduti da una serie di sintomi non motori, quali stitichezza, perdita dell'olfatto, gambe senza riposo, disturbi comportamentali del sonno REM, depressione e ansia.

CAMBIAMENTI ADATTIVI

Tornando alla perdita primaria dei neuroni dopaminergici nella sostanza nera tipici del Parkinson, anche in questo caso si ottiene una conferma della complessità dei cambiamenti biochimici presenti. L'osservazione dimostra che si verificano cambiamenti adattivi nel circuito del ganglia basale e nel collegamento tra talamo, corteccia motoria e ganglia basale che controllano i movimenti volontari.
In altre parole, è impossibile rimuovere l'input dopaminergico nigrale al ganglia basale senza provocare alterazioni nell'attività dei neuroni che utilizzano una varietà di trasmettitori diversi dalla dopamina. Ciò è spiegato dal fatto che i neuroni nel ganglia basale sono organizzati in catene sequenziali e parallele che elaborano le informazioni motorie, sensorie e cognitive per consentire il movimento controllato attraverso meccanismi anticipatori (feed forward) e posticipatori (feed back).
Sebbene tutto ciò possa apparire incredibilmente complesso, in essenza la perdita di dopamina nel Parkinson porta a cambiamenti nell'attività elettrica dei neuroni sottostanti al percorso dopaminergico danneggiato, modificando pertanto il rilascio dei neurotrasmettitori che propagano i segnali alle cellule neuronali successive.
Di conseguenza, la perdita di dopamina determina importanti cambiamenti nella trasmissione colinergicica, GABAergica e glutamatergica a livello del ganglia basale. L'importanza di tali alterazioni è facilmente verificabile nel contesto clinico, in quanto spiega il perché farmaci quali l'amantadina NMDA antagonista e il benzexolo antagonista muscarinico producono effetti sui sintomi del Parkinson. Tali alterazioni spiegano inoltre i benefici della pallidotomia e della stimolazione profonda del cervello su alcuni segni e sintomi del Parkinson.

COSA SIGNIFICA TUTTO CIÒ?

L'obiettivo di quest'articolo non era di fornire un quadro dettagliato dei cambiamenti neuronali che si verificano nel Parkinson, quanto piuttosto di gettare luce sulla complessità degli eventi patologici al fine di dare impulso a nuovi approcci al trattamento.
Indubbiamente, la terapia dopaminergica sostitutiva porta a miglioramenti notevoli nei sintomi motori del Parkinson e - entro una certa misura - anche ai segni non motori quali disturbi del sonno, alterazioni sensoriali e depressione.
Tuttavia, siamo ancora di fronte a sfide significative nel trattamento dell'intera gamma di componenti motori del Parkinson (andatura, equilibrio), di molti sintomi non motori (cognizione, parlata, comportamenti compulsivi, dolore), delle complicanze motorie (discinesia, congelamento) e delle fluttuazioni motorie (wearing off, on-off).
Per conseguire un miglior controllo terapeutico nel Parkinson, dobbiamo allontanarci dall'era della terapia dopaminergica sostitutiva ed entrare in un nuovo assetto terapeutico che ci consenta di manipolare i cambiamenti neuronali dopaminergici e non dopaminergici all'interno e all'esterno del ganglia basale, nonché di applicare un approccio olistico attraverso il trattamento farmacologico.
Trattare individualmente i sistemi non dopaminergici danneggiati dal Parkinson potrebbe diventare una realtà, tanto che sono già in corso alcuni tentativi di operare in questo senso attraverso farmaci che agiscono sui recettori del 5-HT (sarizotan), della noradrenalina (fipamezolo) e dell'adenosina (istradefillina, preladenant).
Allo stato attuale, sembra tuttavia che questi farmaci possano solo coadiuvare la terapia dopaminergica aumentando il carico dei medicinali, e nessuno di questi promette di farci compiere significativi passi avanti.
L'alternativa è di introdurre farmaci multifunzionali nella terapia attraverso una combinazione di attività farmacologiche che servano non solo a rimpiazzare la terapia dopaminergica sostitutiva, ma anche a stabilizzare e normalizzare una serie di anomalie dei trasmettitori che sottendono alle molteplici e svariate manifestazioni del Parkinson.
Meno facile è definire il modo in cui conseguiremo questo obiettivo. Una soluzione potrebbe risedere nell'alterazione dell'attività elettrica dei neuroni, dettata dall'azione dei canali degli ioni che controllano il flusso di calcio, potassio e sodio all'interno e all'esterno delle cellule neuronali. Tale meccanismo generale, applicabile a molti tipi neuronali diversi, potrebbe portare all'introduzione di molecole di nuova generazione per il trattamento del Parkinson.
Gli esperimenti dimostrano, per esempio, che la manipolazione dei canali di sodio nel nucleo subtalamico produce alterazioni nell'attività neuronale equivalenti a quelle prodotte dalla DBS. I farmaci che agiscono in modo simile potrebbero produrre miglioramenti nei componenti clinici del Parkinson attualmente controllati mediante intervento chirurgico, ma potrebbero anche trovare applicazione generale normalizzando la funzione neuronale attraverso il cervello.

Peter Jenner è direttore del Neurodegenerative Diseases Research Centre presso la School of Health and Biomedical Sciences, del King's College di Londra, R.U.

Questo articolo è stato realizzato con un finanziamento educazionale non vincolante della Merck Serono SA, Switzerland, per finalità scientifiche. Merck Serono non rilascia alcuna dichiarazione in merito alla completezza, accuratezza o affidabilità delle informazioni fornite. Le opinioni espresse dall'autore non riflettono necessariamente le opinioni, idee o politiche della Merck Serono o dell'EPDA

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