Terapia dopaminergica: dalla Levo-dopa all'inibizione COMT.
Mario Baratti
U.O. Neurologia AUSL Modena
(IV Congresso Nazionale Parkinson Italia, Viareggio, 22-23 aprile 2004)

L'era moderna della terapia della Malattia di Parkinson (Parkinson Disease, PD) ha un anno d'inizio, il 1877, quando Charcot dimostrò che la belladonna, un alcaloide anticolinergico, era efficace nel trattamento della malattia.
Le pietre miliari nella storia della terapia della PD sono:

Anno

Autore

Risultato
1817 Parkinson prima descrizione completa e moderna della malattia
1877 Charcot efficacia della belladonna sulla malattia
anni '40 Autori vari utilizzo degli anticolinergici di sintesi, più efficaci e tollerati della belladonna
1957 Carlsson ipotesi dopaminergica nel parkinsonismo da reserpina
1960 Hornykiewicz dimostrazione della carenza di dopamina nel cervello di PD
1960 Birkmayer primo tentativo di utilizzo della Levo-Dopa
1967 Cotzias efficacia e tollerabilità della LD per via orale nel PD

Successivamente al 1967, sono stati compiuti enormi progressi nel trattamento della PD, tuttavia la Levo-Dopa (LD), precursore naturale della dopamina, rimane ancora oggi il farmaco più potente ed efficace nel controllare i sintomi, in particolare quelli dipendenti dalla bradicinesia.
Da 30 anni è aperto il dibattito relativamente al momento migliore in cui iniziare la terapia con LD nella PD, poichè il farmaco è correlato frequentemente alle complicanze motorie, come le fluttuazioni e le discinesie. Vi sono tuttora molti parkinsonologi che sostengono di dover iniziare precocemente la terapia con LD, ma i fautori di un inizio più ritardato, proprio per la comparsa delle complicanze tardive, sono più numerosi (le recenti Linee Guida Italiane recepiscono tale convincimento).
Inoltre, a dispetto della sua efficacia, non vi sono studi epidemiologici conclusivi sul fatto che la LD possa effettivamente prolungare la vita dei pazienti parkinsoniani.
La LD è assunta per via orale ed è assorbita a livello digiuno-duodenale, previo svuotamento gastrico, da un carrier attivo che trasporta anche altri aminoacidi. La maggior parte viene metabolizzata a livello epatico, renale ed ematico; solamente l'1% della dose assunta raggiunge il cervello. L'ipotesi che una dieta con ridotto apporto proteico sia di aiuto nel trattamento delle fluttuazioni motorie è tuttora controversa.

Dagli inizi degli anni '70 la LD è stata utilizzata in combinazione con carbidopa (Sinemet) o benserazide (Madopar), inibitori periferici della dopa-decarbossilasi (DDCi), che hanno permesso di ridurre la dose giornaliera di LD e gli effetti collaterali dopaminergici periferici, come nausea (presente, comunque, nel 30-40% dei casi), vomito (10%), ipotensione ortostatica ed aritmie. Rarissimo è il glaucoma ad angolo acuto, come non vi è pericolo nei pazienti con melanoma. Gli studi hanno indicato, ad esempio, in 75 mg di carbidopa la dose sufficiente per contrastare gli effetti collaterali gastroenterici, tuttavia in pazienti particolarmente "sensibili" il dosaggio di carbidopa può essere aumentato, rispetto alle formulazioni pre-combinate, ricorrendo ad un preparato di sola carbidopa, non reperibile in commercio in Italia (Lodosyn).

Si hanno due tipi di risposta clinica alla LD: la risposta di breve durata e la risposta di lunga durata.
La prima è caratterizzata da un miglioramento dei sintomi di minuti od ore, ad ogni assunzione del farmaco, correlato alle concentrazioni plasmatiche del farmaco stesso: si modifica, specie nella durata, con il progredire della malattia.
La seconda si manifesta dopo giorni o settimane (spesso viene detto ai pazienti di riferire il proprio stato clinico dopo 15 giorni dal cambiamento dello schema terapeutico) e richiede un altrettanto lungo periodo di tempo per esaurirsi, dopo la sospensione della LD. Questo tipo di risposta è più evidente nei pazienti in stadio non avanzato di malattia.

La maggioranza dei pazienti, il 50% dopo 5-7 anni di terapia, inizia a presentare la cosiddetta "sindrome da trattamento cronico con LD", caratterizzata da fluttuazioni motorie e discinesie.
Questa complicanza è correlata con la dose e la durata del trattamento con LD, ma soprattutto con la malattia: durata, gravità, progressione. Tale evenienza induce la maggior parte dei parkinsonologi a ritardare il più possibile l'inizio della terapia con LD. Non vi sono altre ragioni: si esclude, ad esempio, la neurotossicità della LD; alcuni autori, infatti, avevano ipotizzato anche questo dato, ma uno studio ampio e multicentrico (ELLDOPA trial) ha escluso tale ipotesi.

Alla luce di quanto esposto prima e secondo le Linee Guida Italiane, recentemente recensite, sono emerse le seguenti indicazioni:
1) la terapia iniziale in pazienti "de novo" deve considerare: corretta informazione del paziente e dei suoi familiari, conoscenza dei farmaci, della loro efficacia e degli effetti collaterali a breve termine e, soprattutto, a lungo termine, condivisione con i pazienti stessi sulla scelta dei farmaci, tipologia e gravità della malattia, età, condizioni generali, attività lavorativa, aspetti socio-culturali, costi
Non è obbligatorio dover iniziare una terapia farmacologia appena posta la diagnosi: con certezza nessun farmaco è "neuroprotettore"; di sicuro, la LD è più efficace di qualsiasi altra terapia. L'età è un "fattore chiave".
Per cui:
PD ad esordio precoce (<50 anni): monoterapia con dopamino-agonisti (DA), oppure associazione precoce con LD a basso dosaggio e DA;
PD ( 50 e 70 anni): monoterapia con DA o monoterapia con LD, oppure associazione LD e DA;
PD (>70 anni): monoterapia con LD oppure associazione PD e DA.
2) la terapia della fase avanzata, con la comparsa delle complicanze motorie:

Fluttuazioni motorie Movimenti involontari
- perdita di risposta - discinesie di picco
- risposta subottimale - discinesie difasiche
- deterioramento di fine dose - distonie di picco
(wearing off acinesia del risveglio) - distonia del mattino
- fenomeni on-off e freezing

costringe il medico ed il paziente ad adottare strategie complesse, basate essenzialmente sull'ottimizzazione del trattamento con LD, sull'associazione con farmaci che possano garantire una maggior biodisponibilità della LD stessa (es. inibitori della COMT), sull'associazione di farmaci dopamino agonisti, sull'utilizzo di farmaci che interagiscano con altri sistemi neurotrasmettitoriali.
In questa relazione non ci si vuole addentrare nei meccanismi fisiopatologici alla base delle complicanze motorie tardive, tuttavia un concetto deve essere conosciuto: il punto essenziale è che la LD viene rilasciata a livello "centrale" in un modo "più pulsatile" che "continuo" (fisiologico), con conseguente attivazione della trasduzione post-sinaptica (e diversa ridistribuzione dei segnali eccitatori ed inibitori lungo le vie nigro-striatali)

Per avere riduzioni della concentrazione di picco ed aumentare l'emivita plasmatica della levodopa (una delle strategie per una stimolazione più continua), sono stati introdotti, da circa 20 anni i preparati a rilascio controllato (Sinemet 200/50 o 100/25 compresse a rilascio modificato; Madopar HBS). Vantaggi: significativo aumento del periodo ON, riduzione del numero totali di dosi assunte giornalmente, miglioramento dei sintomi nel corso della notte. Svantaggi: inizio ritardato dei benefici dopo la prima dose del mattino (necessità di aggiungere il preparato standard), comparsa più frequente delle discinesie, occorre un dosaggio di LD maggiore del 30% con il farmaco retard, a causa della minor biodisponibilità, per avere la stessa efficacia del preparato standard.
In uno studio condotto su 618 pazienti, per 5 anni, confrontando il farmaco retard con lo standard, non sono state riscontrate differenze sull'inizio e sulla frequenza di comparsa delle complicanze motorie e delle discinesie.

Altre modalità, per ottenere una stimolazione dopaminergica continua (infusione della LD direttamente in duodeno, iniezioni sottocute o intramuscolari di LD etilestere, somministrazioni endovena o intraventricolare di LD metilestere), non hanno avuto riscontro nella pratica clinica.

E' in discussione anche la pratica, comunemente adottata in clinica, di somministrare piccole ma frequenti dosi di LD, con l'intenzione di ridurre le discinesie. Uno studio condotto da Verhagen segnala che è addirittura controproducente: non solo non si riducono le discinesie ma contemporaneamente diminuisce la risposta motoria.

Se osserviamo il metabolismo della dopamina:
ci accorgiamo che, per prolungare la ridotta emivita della LD, possiamo agire anche inibendo gli enzimi che catabolizzano la dopamina stessa: MAO e COMT.

Fra gli inibitori delle MAO-B conosciuti sono degne di nota: la selegilina (Jumex), in commercio e la safinamide, in fase di studio.
Il profilo della selegilina può essere così riassunto: effetto sintomatico del 10% nei pazienti "de novo"; aspetti contraddittori se aggiunta alla LD, sembra comunque che sia efficace nel ridurre il dosaggio della LD del 10-20% e nel contempo migliorare le fluttuazioni motorie se queste sono all'inizio; dibattuto l'effetto neuroprotettivo; negato il pericolo di maggior mortalità, se associata alla LD.

Più interessanti, perché più efficaci dei precedenti, sono invece gli inibitori delle COMT: il tolcapone (Tasmar) e l'entacapone (Comtan).
Il tolcapone, inibitore sia a livello centrale che periferico, non è più in commercio in Italia, dal 1998, dopo segnalazioni di epatiti acute fatali.
L'entacapone inibisce le COMT solo a livello periferico, in modo selettivo e reversibile. Ha una breve emivita ed una breve durata di blocco enzimatico, per cui necessita di frequenti somministrazioni (200 mg ogni compressa, fino a 8 volte al dì, anche tutte le volte che si assume la LD).

Negli Stati Uniti è già stato commercializzato un tipo di Sinemet che contiene oltre al DDCi (carbidopa o inibitore della Dopa Decarbossilasi) anche l'entacapone.
Secondo vari studi l'entacapone aumenta la durata dell'ON del 5-13% e diminuisce la fase OFF del 10-22%; inoltre, permette la riduzione del dosaggio giornaliero della LD fino al 50%. Sembra più efficace in associazione con i preparati a rilascio controllato piuttosto che con quelli standard. Ha scarsi effetti collaterali tranne un'innocua colorazione arancio delle urine.
La maggior parte degli studi ha considerato l'utilizzo dell'entcapone nei pazienti con fluttuazioni, tuttavia emergono sempre più indicazioni sul fatto che possa migliorare la qualità della vita anche nei pazienti stabili (prevenzione delle complicanze tardive?): è un'ipotesi di lavoro per il futuro.


Bibliografia

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