Farmaci antiparkinsoniani e sonnolenza.
Paolo Del Dotto
U.O. Neurologia, USL 12 -Ospedale Versilia (LU)
(IV Congresso Nazionale Parkinson Italia, Viareggio, 22-23 aprile 2004)

Introduzione
Diversi studi suggeriscono che disturbi del sonno sono presenti in almeno il 60-90% dei pazienti con Malattia di Parkinson (MP).
Disturbi del sonno notturno e sonnolenza diurna sono spesso presenti nelle stesso paziente parkinsoniano, in quanto un sonno notturno non soddisfacente e frammentato determina inevitabilmente sonnolenza diurna. Quest'ultima, tuttavia, può essere accentuata dalla terapia dopaminergica. Levodopa e dopaminoagonisti possono infatti avere effetti variabili sul sonno notturno, inducendo insonnia all'inizio della malattia e migliorando la qualità del sonno nelle fasi più avanzate, ma possono anche provocare sonnolenza diurna per sé .

Definizione ed epidemiologia dei disturbi del sonno nella Malattia di Parkinson
Si distinguono due gruppi principali di disturbi del sonno nella MP: a) alterazioni del sonno notturno, che comprendono insonnia e parasonnie; b) alterazioni della veglia, rappresentate da ipersonnia o eccessiva sonnolenza diurna.
Insonnia: è il più comune disturbo del sonno nella popolazione generale e nella MP; può essere costituita da difficoltà nell'addormentamento, frammentazione del sonno e risveglio precoce, sia isolati che in combinazione. Studi su casistiche selezionate di pazienti con MP hanno mostrato che il problema più frequente è la difficoltà nel mantenimento del sonno e la sua frammentazione (Nausieda e coll.,1982;Lees e coll.,1988).
La sindrome delle gambe senza riposo (RLS) è caratterizzata dalla comparsa di sensazioni sgradevoli localizzate all'interno delle gambe e dei piedi, che insorgono nelle ore serali, soprattutto durante l'addormentamento. La sensazione dolorosa provoca una necessità incontrollabile di muovere le gambe e costringe il paziente ad alzarsi dal letto. Questo disturbo provoca un'insonnia che interessa in modo particolare la prima parte della notte.
I movimenti periodici degli arti inferiori durante il sonno (PLM) sono costituiti da una ritmica estensione dell'alluce (spesso unilaterale) associata a dorsiflessione del piede, con occasionale flessione di ginocchio e coscia, di durata variabile fra 0,5 e 5 secondi e con frequenza di 1/20-40 secondi. Compaiono nella prima metà della notte e possono svegliare il paziente. Spesso i PLM si associano alla RLS sia nell'anziano non parkinsoniano che nei pazienti con MP; d'altra parte, entrambe queste condizioni rispondono alla terapia dopaminergica indicando una comune patogenesi.
L'acatisia notturna è una sensazione soggettiva di impossibilità a star fermi nel letto che può essere accompagnata da movimenti stereotipati degli arti; differisce dalla RLS per la mancanza di effetti positivi del movimento sui sintomi. Tende a manifestarsi più comunemente nei pazienti con marcata bradicinesia e rigidità.
Parasonnie: comprendono sogni vividi, incubi, allucinazioni notturne, sonnambulismo e disturbi comportamentali del sonno REM (REM behavior disorders, RBD); sono frequenti nella MP ed in maggior misura nelle altre sinucleinopatie come l'atrofia multisistemica e la malattia con corpi di Lewy diffusi.
Gli RBD sono caratterizzati dalla mancata comparsa dell'atonia muscolare caratteristica del sonno REM, con messa in atto di contenuti onirici e presenza di attività motoria complessa associata ad aggressività verso se stessi o il partner. La diagnosi differenziale con gli incubi è agevole perché questi ultimi non si accompagnano a comportamenti motori.
Gli incubi rappresentano un risveglio comportamentale durante il sonno profondo: si verificano generalmente nella prima parte della notte e si esprimono con una sensazione oppressiva sul torace, impressione di soffocare e impellente bisogno di chiedere aiuto. Gli incubi possono essere provocati dai farmaci dopaminergici e spesso rappresentano il primo stadio della psicosi dopaminergica.
Ipersonnia o eccessiva sonnolenza diurna: non è un fenomeno ben definito e, nell'anziano, un sonnellino diurno è considerato normale. Alcuni studi hanno evidenziato che il 49% dei pazienti con MP lamentano sonnolenza diurna e fanno uno o più sonnellini rispetto al 26% dei controlli. In uno studio di comunità (Tandberg e coll.,1999), un'eccessiva sonnolenza diurna (definita come tempo di sonno diurno superiore a 2 ore oppure presenza di almeno tre episodi di sonno diurno) era evidenziata nel 15.5% dei pazienti e soltanto nell'1% dei controlli. I pazienti con eccessiva sonnolenza avevano una MP più grave ed avanzata di quelli senza sonnolenza; al contrario, l'insonnia era egualmente rappresentata nei due sottogruppi di pazienti rispettivamente con e senza sonnolenza diurna, a suggerire una certa indipendenza tra sonnolenza diurna ed insonnia almeno in questo studio.
I colpi di sonno, descritti per la prima volta da Frucht e coll.(1999) ed inizialmente attribuiti ai nuovi dopaminoagonisti pramipexolo e ropinirolo, sono stati riportati, seppur con minore frequenza, anche per gli altri dopaminoagonisti e per la levodopa (Nikolaus e coll., 2002). Si tratta di attacchi di sonno incoercibile che possono verificarsi anche alla guida di un'autovettura, ma le attività più a rischio sono guardare la televisione o un film al cinema, l'attesa seduti in una sala, viaggi lunghi in treno. Sono associati a sonnolenza diurna ed il soggetto, generalmente, non conserva il ricordo del momento dell'addormentamento.
Molti studi recenti hanno indagato il problema della sonnolenza su campioni di grande numerosità con questionari come la scala di Epworth ed hanno mostrato un'elevata prevalenza di sonnolenza diurna (15-76%) e meno frequentemente di colpi di sonno (3,8-22.6%) nei pazienti parkinsoniani, significativamente superiore ai controlli (Hobson e coll., 2002; Hogl e coll.,2003). La scala di Epworth era altamente predittiva a posteriori per la presenza di colpi di sonno e questi ultimi, insieme alla sonnolenza, erano correlati alla dose di levodopa, all'uso dei dopaminoagonisti ed alla durata di malattia.

Sonno, sonnolenza diurna e dopamina.
Il sonno normale è una successione ciclica di due differenti stati: il sonno quieto, o nonREM, ed il sonno attivo, o REM. Il sonno nonREM è, a sua volta, costituito da 4 stadi, i primi due (I e II) denominati "sonno leggero" e gli ultimi due (III-IV) "sonno profondo", o sonno con onde lente. Il sonno profondo è ristorativo e caratterizzato da incremento delle sintesi proteiche neuronali, quello REM è instabile e caratterizzato da un aumento del metabolismo energetico neuronale.
Le alterazioni neuropatologiche della MP interessano strutture anatomo-chimiche coinvolte nella modulazione del ciclo sonno-veglia e d'altra parte i farmaci antiparkinsoniani interagiscono con le medesime strutture e sono quindi potenzialmente in grado di modificare lo stesso ciclo sonno-veglia. La dopamina esercita un ruolo complesso nella fisiologia del sonno; oggi si ritiene che essa sia particolarmente importante per il controllo del sonno REM.
L'apomorfina, potente agonista dei recettori dopaminergici D2, mostra un'azione bifasica nell'animale da laboratorio, provocando per dosi basse un effetto ipnotico e per dosi alte attivazione motoria ed insonnia. Il pramipexolo ha un effetto bifasico analogo all'apomorfina ed aumenta sonno REM e nonREM a basse dosi, determinando insonnia per le alte dosi.
La levodopa esercita effetti di rilievo sul sonno REM riducendo la durata del sonno REM ed aumentandone la latenza di comparsa nei soggetti parkinsoniani e nei controlli sani.

Metodologie di valutazione della sonnolenza diurna.
La valutazione della vigilanza durante il giorno si può ottenere mediante questionari, test di attenzione e tecniche elettrofisiologiche. Tra le metodiche soggettive, ha ricevuto maggiori validazioni cliniche la Epworth Sleepiness Scale (Tabella 1). Si tratta di un questionario autosomministrato che valuta la propensione ad addormentarsi che un soggetto mostra in alcune situazioni che fanno parte della vita quotidiana, con uno score per ogni situazione che va da 0 a 3 (probabilità elevata di addormentarsi).
Più indaginose sono le tecniche elettrofisiologiche, quali la registrazione EEG continua per 24 ore, il test ripetuto della latenza di sonno (Multiple Sleep Latency Test) (MSLT), il test di mantenimento della vigilanza (Multiple Waking Test) (MWT). Il MSLT è il metodo più usato per valutare la propensione al sonno e si basa sul fatto che più un individuo è sonnolento tanto più velocemente si addormenta. Il soggetto da esaminare viene invitato a dormire nel laboratorio del sonno per un periodo di 20 minuti ad intervalli regolari durante l'arco della giornata e viene calcolato il tempo che impiega ad addormentarsi. Una media delle latenze inferiore a 5 minuti è ritenuta essere indicativa di una sonnolenza patologica, valori compresi tra 5 e 10 minuti sono considerati borderline, mentre quelli superiori a 10 minuti sono ritenuti normali.

Trattamento della sonnolenza diurna.
Se la sonnolenza diurna è conseguenza di disturbo del sonno notturno, ed in particolare di insonnia, è evidente che è questo il problema da risolvere in primis.
Per quanto riguarda l'insonnia, occorre anzitutto comprendere se si tratta di una forma primaria oppure di una insonnia secondaria a disturbi psichiatrici (come depressione ed ansia), alla MP per sé o ad altre patologie internistiche in comorbilità (come disturbi respiratori, reflusso gastro-esofageo, ecc.). L'insonnia, specie nelle forme più lievi e transitorie, talvolta risponde ad alcune semplici misure di igiene del sonno, quali esercizio fisico, terapie di rilassamento, bagno caldo 1-2 ore prima di coricarsi, lettura di un libro al momento di coricarsi, mantenimento di una temperatura ambientale di pieno comfort.
Nei casi in cui l'insonnia sia espressione temporanea di un disturbo di adattamento e/o ansia, la terapia farmacologica prevede l'impiego di benzodiazepine a breve emivita, oppure ipnoinducenti a struttura non benzodiazepinica assunti immediatamente prima di coricarsi.
Quando è presente una depressione e l'insonnia si caratterizza per il tipico risveglio centrale o precoce, occorre associare un trattamento con antidepressivi.
Se l'insonnia è dovuta ad un'accentuazione notturna dei sintomi parkinsoniani per iniziale fenomeno di wearing off, la levodopa a rilascio controllato e/o un dopaminoagonista a lunga emivita, quale ad esempio la cabergolina, possono avere un effetto positivo.
Il trattamento della sonnolenza diurna non provocata da disturbi del sonno notturno, prende in considerazione la riduzione del dosaggio fino alla sospensione dei farmaci con maggior effetto sedativo (in particolare i dopaminoagonisti non ergot, quali ropinirolo e pramipexolo), eventualmente sostituendoli con uno dei derivati ergot. Dati preliminari indicano che sostituendo gli altri dopaminoagonisti con cabergolina in monodose serale si osserva una riduzione della sonnolenza diurna, con conservazione di un positivo effetto sui sintomi motori (Del Dotto e coll.,2003). Una volta rimosse anche eventuali cause farmacologiche può essere provato un trattamento con modafinil che si è mostrato efficace con monodose mattutina di 100-200 mg in un recente studio controllato.


Tabella 1 - Scala per la Valutazione della Sonnolenza di Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ESS).

Che probabilità ha di appisolarsi o di addormentarsi nelle seguenti situazioni, invece di sentirsi soltanto stanco? La domanda si riferisce alle sue abitudini nell'ultimo periodo. Qualora non si sia trovato di recente in alcune delle situazioni qui elencate, provi ad immaginare come si sentirebbe. Usi la seguente scala per scegliere il punteggio più adatto ad ogni situazione:
0 = non si addormenterebbe mai
1 = bassa probabilità di addormentarsi
2 = moderata probabilità di addormentarsi
3 = elevata probabilità di addormentarsi
Situazioni:
Seduto a leggereGuardando la TV
Seduto, inattivo in un luogo pubblico (a teatro, ad una conferenza)
Passeggero in automobile, per un'ora senza soste
Sdraiato per il riposo pomeridiano, quando le circostanze lo permettono
Seduto, parlando con qualcuno.
Seduto tranquillamente dopo il pranzo, senza avere bevuto alcoolici
In automobile, fermo per pochi minuti nel traffico

Bibliografia:

Del Dotto P, Gambaccini G, Caneparo D, Berti C, Bernardini S, Bonuccelli U.
Bedtime cabergoline in Parkinson's disease patients with excessive daytime sleepiness induced by dopamine agonists. Neurol Sci. 2003; 24:170-1.
Frucht S,Rogers JD,Greene PE e coll.,Falling asleep at the wheel:motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole. Neurology 1999;52:1908-10.
Hobson DE,Lang AE,Wayne Martin WR e coll.-Excessive daytime sleepiness and sudden-onset sleep in Parkinson's disease.A survey by the Canadian Movement Disorders Group. JAMA 2002;287:455-63.
Hogl B, Seppi K, Brandauer E e coll. Increased daytime sleepiness in Parkinson's disease: a questionnaire survey. Mov Disorders 2003; 18(3): ©ob319-23.
Nikolaus C,Wenzel K,Suppan K e coll.-Sleep attacks in patients taking dopamine agonists:review.BMJ 2002;324:1483-87.
Tandberg E,Larsen JP,Karlsen K-Excessive daytime sleepiness and sleep benefit in Parkinson's disease.Mov Disord 1999;14:922-27.