Neuroprotezione: miti mediatici e realtà scientifica.
Giuseppe Meco - Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università "La Sapienza", Roma
(IV Congresso Nazionale Parkinson Italia, Viareggio, 22-23 aprile 2004)

Il problema della neuroprotezione è un problema che è assurto alle cronache negli ultimi anni grazie all'interesse dei media nei confronti delle terapie assunte dal Sommo Pontefice e alle dichiarazioni del prof. Montagnier sugli effetti neuroprotettivi da parte dell' estratto di papaia e delle sostanze naturali antiossidanti in esso contenute, quale la Vitamina C. La diffusione di queste notizie ha spinto i pazienti affetti da malattia di Parkinson alla assunzione di questi estratti con grosso dispendio economico e una grande disillusione legate alle malriposte speranze nell'efficacia di tali sostanze.
Accanto a questi messaggi da parte dei mass media assistiamo anche al continuo riferimento, fatto da industrie farmaceutiche, ad un possibile effetto neuroprotettivo da parte di alcuni farmaci antiparkinsoniani, che oltre all'effetto sintomatico avrebbero anche un effetto di rallentamento sulla progressione della malattia; per dimostrare ciò si ricorre all'individuazione di artificiosi end-points clinici o strumetali, sulla cui reale oggettività ci sarebbe molto da dibattere.
Per evitare inutili speranze e successive frustrazioni è necessario fare il punto sullo stato dell'arte della neuroprotezione con l'auspicio che quello che attualmente è solo una speranza nel futuro possa trasformarsi in una solida realtà.
Le finalità della neuroprotezione sono:
1) prevenire la morte cellulare;
2) riparare o rigenerare le cellule in via di degenerazione;
3) modificare il decorso della malattia.
Negli ultimi decenni si sono individuati meglio i meccanismi etiopatogenetici alla base della malattia di Parkinson (Tab.1).


Tab.1

Sulla base di questi meccanismi si sono individuati dei farmaci che sperimentalmente in modelli animali hanno mostrato avere un effetto neuroprotettivo (1).
Ma l'applicazione di questi risultati sul piano clinico ha incontrato ed incontra una serie di difficoltà:
1) quello che noi chiamiamo malattia di Parkinson non è altro che un insieme di malattie diverse, come hanno dimostrato le forme familiari e sporadiche genetiche, che solo ora abbiamo la possibilità di individuare e che in passato venivano incluse nella malattia di Parkinson sebbene avessero un decorso clinico chiaramente diverso rispetto alla maggioranza dei pazienti parkinsoniani;
2) la necessità di studi sufficientemente lunghi in modo da poter valutare meglio l'effetto sulla progressione della malattia;
3) la necessità di un campione di pazienti sufficientemente numeroso di cui non sempre si è adeguatamente tenuto conto negli studi clinici;
4) la necessità di escludere eventuali effetti sintomatici dei farmaci in studio;
5) la necessità di individuare end-points che siano indice sicuro di degenerazione.
Quasi mai negli studi fino a qui condotti si è tenuto conto di quanto precedentemente esposto.
Per quanto riguarda gli studi sulla Selegelina (prima sostanza della quale si sono studiati clinicamente i possibili effetti neuroprotettivi), se da una parte si poteva escludere ai dosaggi utilizzati l'effetto neuroprotettivo della Vitamina E, dall'altro sulla base di un disegno sperimentale, che non teneva conto dell'effetto sintomatico della Selegelina, che permane nel tempo anche dopo la sospensione, i risultati, pur se positivi, potevano essere dovuti all'effetto sintomatico del farmaco stesso (2,3).
Atro caso analogo è stato il recente studio con Rasagelina, farmaco inibitore delle MAO tipo B, i cui risultati positivi possono essere dovuti anche in questo caso all'effetto sintomatico (4).
Lo studio sul Coenzima 10, i cui effetti alla dose di 1200 mg die sono stati positivi, presenta dal punto di vista scientifico alcuni punti di debolezza:
1) l'esiguo numero di pazienti (80) divisi in quattro gruppi di circa 20 pazienti, seguiti per un periodo di soli 16 mesi;2)
2) l' effetto terapeutico registrato nei primi mesi, troppo rapido per non far sorgere il dubbio di un effetto sintomatico precedentemente misconosciuto (5).
Nello studio con Ropinirolo si è preso in considerazione come end-point l'insorgenza di discinesie e si è concluso che il farmaco ha una ridotta incidenza di complicanze motorie e pertanto è stata ipotizzata una potenziale azione neuroprotettiva (6); ma le discinesie possono essere prese come un end-point? Non credo sia giusto, perché, oltre alla reversibilità, risentono della potenza dell'effetto sintomatico del farmaco ed è certo che la levodopa ha una potenza terapeutica maggiore rispetto ai dopaminoagonisti e quindi può indurre con maggior facilità le discinesie.
Anche le neuroimmagini sono state prese come markers di neuroprotezione (Tab.2) (7,8).


Tab.2

Ma l'uso di tali markers è stato fortemente criticato, perché non è stato ancora chiarito come il DAT e l'enzima dopadecarbossilasi vengano modulati dal trattamento farmacologico; la levodopa e i dopaminoagonisti sembrano avere comunque una differente azione sul DAT (9).

Conclusioni
In conclusione si può affermare che, seppur esistono farmaci che nei modelli sperimentali nell'animale hanno dimostrato un effetto neuroprotettivo, non vi è alcuna evidenza scientificamente inoppugnabile di una azione neuroprotettiva nell'uomo.

 

Bibliografia
1) Schapira A.H.V. e coll. Neuroprotection in Parkinson Disease: mysteries, myths and misconceptions. JAMA, 291;358-364, 2004.
2) The Parkinson Study Group, Effects of Tocopherol and Deprenyl on Progression of Disability in Early Parkinson's disease. New England J.of Medicine, 328; 176-183, 1993
3) Olanow C.W. e coll., The effect of deprenyl on the progression of Parkinson's disease. Ann.Neurol., 38; 771-777, 1995.
4) The TEMPO Study, A controlled trial of Rasageline in early Parkinson disease. Ann.Neurol.,59; 1937-43,2002.
5) Shults W.S. e coll., Effects of Coenzima Q10 in early Parkinson disease.Evidence of slowing of the functional decline. Arch.Neurol.,59; 1541-50,2002.
6) Rascol O. e coll. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group.N Engl J Med. May 18;342(20):1484-91, 2000
©ob
7) Whone AL, Watts RL, Stoessl AJ, Davis M, Reske S, Nahmias C, Lang AE, Rascol O, Ribeiro MJ, Remy P, Poewe WH, Hauser RA, Brooks DJ; REAL-PET Study Group. Slower progression of Parkinson's disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study.Ann Neurol.;54(1):93-101, 2003
8) Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson disease progression. JAMA.;287(13):1653
9) Guttman M. e coll. Influence of L-dopa and pramipexole on striatal dopamine transporter in early PD.Neurology, 56(11):1559-64. 2001