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Il problema della neuroprotezione
è un problema che è assurto alle cronache negli
ultimi anni grazie all'interesse dei media nei confronti delle
terapie assunte dal Sommo Pontefice e alle dichiarazioni del
prof. Montagnier sugli effetti neuroprotettivi da parte dell'
estratto di papaia e delle sostanze naturali antiossidanti in
esso contenute, quale la Vitamina C. La diffusione di queste
notizie ha spinto i pazienti affetti da malattia di Parkinson
alla assunzione di questi estratti con grosso dispendio economico
e una grande disillusione legate alle malriposte speranze nell'efficacia
di tali sostanze.
Accanto a questi messaggi da parte dei mass media assistiamo
anche al continuo riferimento, fatto da industrie farmaceutiche,
ad un possibile effetto neuroprotettivo da parte di alcuni farmaci
antiparkinsoniani, che oltre all'effetto sintomatico avrebbero
anche un effetto di rallentamento sulla progressione della malattia;
per dimostrare ciò si ricorre all'individuazione di artificiosi
end-points clinici o strumetali, sulla cui reale oggettività
ci sarebbe molto da dibattere.
Per evitare inutili speranze e successive frustrazioni è
necessario fare il punto sullo stato dell'arte della neuroprotezione
con l'auspicio che quello che attualmente è solo una speranza
nel futuro possa trasformarsi in una solida realtà.
Le finalità della neuroprotezione sono:
1) prevenire la morte cellulare;
2) riparare o rigenerare le cellule in via di degenerazione;
3) modificare il decorso della malattia.
Negli ultimi decenni si sono individuati meglio i meccanismi
etiopatogenetici alla base della malattia di Parkinson (Tab.1).
Tab.1
Sulla base di questi meccanismi
si sono individuati dei farmaci che sperimentalmente in modelli
animali hanno mostrato avere un effetto neuroprotettivo (1).
Ma l'applicazione di questi risultati sul piano clinico ha incontrato
ed incontra una serie di difficoltà:
1) quello che noi chiamiamo malattia di Parkinson non è
altro che un insieme di malattie diverse, come hanno dimostrato
le forme familiari e sporadiche genetiche, che solo ora abbiamo
la possibilità di individuare e che in passato venivano
incluse nella malattia di Parkinson sebbene avessero un decorso
clinico chiaramente diverso rispetto alla maggioranza dei pazienti
parkinsoniani;
2) la necessità di studi sufficientemente lunghi in modo
da poter valutare meglio l'effetto sulla progressione della malattia;
3) la necessità di un campione di pazienti sufficientemente
numeroso di cui non sempre si è adeguatamente tenuto conto
negli studi clinici;
4) la necessità di escludere eventuali effetti sintomatici
dei farmaci in studio;
5) la necessità di individuare end-points che siano indice
sicuro di degenerazione.
Quasi mai negli studi fino a qui condotti si è tenuto
conto di quanto precedentemente esposto.
Per quanto riguarda gli studi sulla Selegelina (prima sostanza
della quale si sono studiati clinicamente i possibili effetti
neuroprotettivi), se da una parte si poteva escludere ai dosaggi
utilizzati l'effetto neuroprotettivo della Vitamina E, dall'altro
sulla base di un disegno sperimentale, che non teneva conto dell'effetto
sintomatico della Selegelina, che permane nel tempo anche dopo
la sospensione, i risultati, pur se positivi, potevano essere
dovuti all'effetto sintomatico del farmaco stesso (2,3).
Atro caso analogo è stato il recente studio con Rasagelina,
farmaco inibitore delle MAO tipo B, i cui risultati positivi
possono essere dovuti anche in questo caso all'effetto sintomatico
(4).
Lo studio sul Coenzima 10, i cui effetti alla dose di 1200 mg
die sono stati positivi, presenta dal punto di vista scientifico
alcuni punti di debolezza:
1) l'esiguo numero di pazienti (80) divisi in quattro gruppi
di circa 20 pazienti, seguiti per un periodo di soli 16 mesi;2)
2) l' effetto terapeutico registrato nei primi mesi, troppo rapido
per non far sorgere il dubbio di un effetto sintomatico precedentemente
misconosciuto (5).
Nello studio con Ropinirolo si è preso in considerazione
come end-point l'insorgenza di discinesie e si è concluso
che il farmaco ha una ridotta incidenza di complicanze motorie
e pertanto è stata ipotizzata una potenziale azione neuroprotettiva
(6); ma le discinesie possono essere prese come un end-point?
Non credo sia giusto, perché, oltre alla reversibilità,
risentono della potenza dell'effetto sintomatico del farmaco
ed è certo che la levodopa ha una potenza terapeutica
maggiore rispetto ai dopaminoagonisti e quindi può indurre
con maggior facilità le discinesie.
Anche le neuroimmagini sono state prese come markers di neuroprotezione
(Tab.2) (7,8).
Tab.2
Ma l'uso di tali markers è
stato fortemente criticato, perché non è stato
ancora chiarito come il DAT e l'enzima dopadecarbossilasi vengano
modulati dal trattamento farmacologico; la levodopa e i dopaminoagonisti
sembrano avere comunque una differente azione sul DAT (9).
Conclusioni
In conclusione si può affermare che, seppur esistono farmaci
che nei modelli sperimentali nell'animale hanno dimostrato un
effetto neuroprotettivo, non vi è alcuna evidenza scientificamente
inoppugnabile di una azione neuroprotettiva nell'uomo.
Bibliografia
1) Schapira A.H.V. e coll. Neuroprotection in Parkinson Disease:
mysteries, myths and misconceptions. JAMA, 291;358-364, 2004.
2) The Parkinson Study Group, Effects of Tocopherol and Deprenyl
on Progression of Disability in Early Parkinson's disease. New
England J.of Medicine, 328; 176-183, 1993
3) Olanow C.W. e coll., The effect of deprenyl on the progression
of Parkinson's disease. Ann.Neurol., 38; 771-777, 1995.
4) The TEMPO Study, A controlled trial of Rasageline in early
Parkinson disease. Ann.Neurol.,59; 1937-43,2002.
5) Shults W.S. e coll., Effects of Coenzima Q10 in early Parkinson
disease.Evidence of slowing of the functional decline. Arch.Neurol.,59;
1541-50,2002.
6) Rascol O. e coll. A five-year study of the incidence of dyskinesia
in patients with early Parkinson's disease who were treated with
ropinirole or levodopa. 056 Study Group.N Engl J Med. May 18;342(20):1484-91,
2000©ob
7) Whone AL, Watts RL, Stoessl AJ, Davis M, Reske S, Nahmias
C, Lang AE, Rascol O, Ribeiro MJ, Remy P, Poewe WH, Hauser RA,
Brooks DJ; REAL-PET Study Group. Slower progression of Parkinson's
disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study.Ann
Neurol.;54(1):93-101, 2003
8) Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging
to assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson
disease progression. JAMA.;287(13):1653
9) Guttman M. e coll. Influence of L-dopa and pramipexole on
striatal dopamine transporter in early PD.Neurology, 56(11):1559-64.
2001 |
