La tossina botulinica nella malattia di Parkinson e nei parkinsonismi.
Claudio Pacchetti, Federica Mancini, Giuseppe Nappi
Centro Parkinson e Disordini del Movimento, IRCCS-Istituto Neurologico "C. Mondino", Pavia
(IV Congresso Nazionale Parkinson Italia, Viareggio, 22-23 aprile 2004)

INTRODUZIONE E CENNI STORICI

La tossina botulinica (BTX), prodotta da un microrganismo anaerobico, il Clostridium Botulinum, è una neurotossina attualmente considerata uno dei più potenti veleni naturali in quanto ingerita con il cibo contaminato determina una paralisi periferica dei muscoli con conseguente morte del soggetto.
Nel 1973 nel corso di ricerche militari per ottenere adeguate misure difensive nei confronti delle armi batteriologice, ed in particolare contro la BTX, l'oftalmologo dr. Alan Scott ipotizzò un razionale scientifico per l'utilizzo terapeutico della sostanza nello strabismo.
Da allora l'utilizzo clinico della BTX nell'uomo ha avuto un enorme e progressivo sviluppo in ambito neurologico.
La Tossina Botulinica è, infatti, attualmente il farmaco di prima scelta per la terapia di diversi disturbi del movimento e sta dimostrando un'interessante efficacia anche in altre indicazioni, che spaziano dall'estetica (rughe, iperidrosi) alle più diverse discipline mediche, caratterizzate da iperattività muscolare e ghiandolare.
Per l'uso terapeutico nell'uomo, attualmente in Italia sono disponibili in commercio delle preparazioni iniettabili il cui principio attivo è costituito da BTX A o B purificata ed è associato ad un complesso proteico ad alto peso molecolare, in cui figura, fra gli altri componenti, la sieroalbumina di origine umana.
La BTX di tipo A è disponibile in Italia dal 1992 come Botox ®, prodotta da Allergan, e dal 1995 anche come Dysport, prodotta da IPSEN. I due preparati differiscono per attività biologica e caratteristiche antigeniche. Da dati della letteratura scientifica specializzata si evince un rapporto fra la BTX Botox e quella Dysport di 1:3.
Dal giugno 2002 è disponibile in Italia anche la BTX di tipo B, prodotta da Elan con il nome commerciale di NeuroBloc®, confezionata in flaconi da 5000 U in 1 ml oppure da 10000 U in 2 ml. In questo prodotto, il principio attivo è presente in soluzione iniettabile pronta per l'uso ed è associato ad altri componenti tra cui sieroalbumina umana.

MECCANISMO D'AZIONE:

L'azione della tossina è dovuta all'inibizione presinaptica della liberazione di acetilcolina con conseguente blocco della trasmissione neuromuscolare nei muscoli striati e nei gangli colinergici ad innervazione simpatica del Sistema Nervoso Periferico.
Rilasciata nello spazio intersinaptico la tossina botulinica agisce attraverso 4 fasi:
- si lega alla membrana cellulare della terminazione nervosa presinaptica tramite recettori proteici polisialogangliosidici.
- viene internalizzata per endocitosi in compartimenti di tipo endosomiale
- determina il blocco del rilascio di acetilcolina con conseguente
- denervazione funzionale muscolare
Nel giro di 3-6 mesi si ha la ricrescita di una singola terminazione nervosa che ristabilisce la giunzione neuromuscolare.

INDICAZIONI CLINICHE:

Fra i disordini del movimento, le prime ad essere trattate sono state le distonie focali (blefarospasmo, distonia cervicale, distonie occupazionali, disfonia spasmodica) e l'emispasmo facciale, in seguito la BT è stata indicata anche per la spasticità. Da diversi anni, però, viene utilizzata fuori indicazione ma in ambito di ricerca e clinico per altre forme di ipertono focale che rientrano in diversi quadri clinici, tra cui il parkinsonismo.
In particolare sono presenti nella Malattia di Parkinson e nei Parkinsonismi alcuni sintomi definiti "orfani" in quanto non rispondono o non possono essere trattati con le terapie specifiche, che beneficiano delle infiltrazioni con BTX, poiché essa agisce riducendo le contrazioni muscolari involontarie eccessive (distonie degli arti, aprassia palpebrale), attenuando il dolore (distonie dolorose), modulando le contrazioni involontarie con alterata coordinazione (disfagia, disfonia, stipsi, stridore laringeo) e riducendo la produzione ghiandolare salivare (scialorrea).


DISTONIA DOLOROSA
E' sostenuta da contrazioni muscolari involontarie. Nella Malattia di Parkinson sono frequenti nelle fasi avanzate, spesso dolorose in fase off, e si alternano nelle fasi on alle discinesie (coreo-distonia). Agli arti inferiori, le distonie possono causare anomalie di appoggio del piede e cadute per instabilità posturale. Nella Paralisi Sopranucleare Progressiva sono frequenti invece all'esordio (50%), interessano nel 30% dei casi gli arti, nel 25% si tratta di aprassia/blefarospasmo, nel 20% di distonia cervicale in estensione. Nell'Atrofia Multisistemica si osservano agli arti distonie nei pazienti con risposta ai dopaminergici più spesso non correlata ai tempi di assunzione. (Pacchetti C et al. "Off" painful dystonia in Parkinson's Disease treated with botulinum toxin. Mov Disord 1995; 10:333-6.)

SCIALORREA
Dovuta ad eccesso di saliva nel cavo orale per ridotta capacità di deglutire, in minor misura per eccesso di produzione di saliva da parte delle ghiandole salivari. E' un sintomo particolarmente disabilitante che crea imbarazzo sociale, peggiora la disfagia e l'eloquio. Compare precocemente nei parkinsonismi ed in fase tardiva nella Malattia di Parkinson. (Mancini F, Pacchetti C et al. Double-blind, placebo controlled study to evaluate safety and efficacy of botulinum toxin type A for drooling in parkinsonism. Mov Disord 2003;18:685-688)

DISFAGIA
Caratterizzata da alterazione della fase orale e faringea della deglutizione per iperattività tonica dei muscoli crico-faringei. Compare in fase avanzata nella Malattia di Parkinson e precocemente nei parkinsonismi, dove può essere peggiorata da antecollis. E' responsabile di calo ponderale per ridotto apporto alimentare, e di elevato rischio di insorgenza di complicanze polmonari "ab ingestis". (Pacchetti C, Mancini F, Alfonsi E et al. Studio elettrofisiologico delle fasi orale e faringea della deglutizione nella Malattiadi Parkinson e nell'Atrofia Multisistemica.Comunicazione orale al XXX CONGRESSO NAZIONALE LIMPE PARKINSON PARKINSONISMI DEMENZE: PROGRESSI DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI, Montesilvano (Pescara) o 19 / 21 Novembre 2003)

STIPSI SEVERA
Nella Malattiadi Parkinson e nei Parkinsonismi è spesso sostenuta dall'"out-let syndrome", caratterizzata da ipertono dello sfintere anale. (Albanese A et al. Treatment of Outlet Obstruction Constipation in Parkinson's Disease With Botulinum Neurotoxin A. Am J Gastroenterol. 2003;98:1439-40. - Albanese A et al. Severe constipation in Parkinson's disease relieved by botulinum toxin. Mov Disord. 1997;12:764-6)

STRIDORE LARINGEO
Difficoltà respiratoria con stridore ed insufficienza respiratoria acuta, dovute ad uno spasmo delle corde vocali, sostenuto da attività tonica persistente negli adduttori e/o abduttori. (Alfonsi E, Pacchetti C. Not paralysis, but dystonia causes stridor in multiple system atrophy. Neurology 2002;58:649-652)

FREEZING
Difficoltà nella marcia dovuta all'incapacità di sollevare i piedi da terra. E' una complicanza frequente e disabilitante della Malattia di Parkinson in fase avanzata, caratterizzata da un periodo transitorio di interruzione del movimento volontario, della durata di pochi secondi, accompagnato da una contrazione contemporanea dei muscoli agonisti ed antagonisti. I risultati non sono univoci e almeno nella nostra casistica non confortanti.