Terapia dopaminergica: vecchi e nuovi agonisti.
Augusto Scaglioni, U.O. Neurologia - Fidenza - Parma
(IV Congresso Nazionale Parkinson Italia, Viareggio, 22-23 aprile 2004)

La Malattia di Parkinson è stata la prima malattia neurologica degenerativa trattata con terapia sostitutiva. La carenza di levodopa endogena legata al depauperamento delle cellule della sostanza nera mesencefalica ( 60- 80 % prima che i sintomi compaiano) può essere ricompensata dall'apporto esogeno di l-dopa che è convertita in dopamina dalle residue cellule del sistema nigro-striatale.
Nonostante la l-dopa associata all'inibitore periferico delle dopa-decarbossilasi sia ancora il farmaco più efficace per combattere i sintomi della malattia il suo uso non è esente da problemi.
Infatti, dopo circa 5 anni di terapia cronica e continuativa in un 50 % di pz compaiono gravi effetti collaterali quali le fluttuazioni motorie e le ipercinesie che costituiscono la sindrome da trattamento a lungo termine con l-dopa e richiedono una riformulazione della terapia in atto.
Per prevenire queste complicanze è quindi indicato, specie nei pz di giovane età , iniziare la terapia della Malattia di Parkinson con un farmaco differente dalla l-dopa, cioè un dopamino-agonista.
I da-agonisti hanno la capacità di stimolare direttamente i recettori dopaminergici, questa proprietà è legata alla conformazione di una porzione della molecola che mima la struttura tridimensionale della dopamina e che viene pertanto riconosciuta dal recettore stesso .
Hanno quindi il vantaggio, rispetto alla l-dopa, di agire direttamente sul recettore senza dover essere prima metabolizzati in composto attivo.
Riducono quindi il turn-over della l-dopa con la conseguente minor produzione di radicali liberi potenzialmente neurotossici derivanti dall'auto-ossidazione della dopamina che possono essere responsabili di una più veloce progressione di malattia.
Questo comportamento è oramai incoraggiato in tutte le linee guida per la terapia della Malattia di Parkinson.
Capostipite di questa classe di farmaci è stata la Bromocriptina (Parlodel) già in commercio circa 30 anni fa, seguita dalla Lisuride (Dopergin), Diidroergocriptina (Daverium), Pergolide (Nopar), Apomorfina (Apofin) , Cabergolina (Cabaser) fino ai nuovi preparati non ergolinici Ropinirolo (Requip) e Pramipexolo (Mirapexin).
Hanno caratteristiche differenti sia per quanto riguarda l'affinità recettoriale che per la durata di azione; tutti stimolano i recettori D2, ma l'apomorfina e la pergolide stimolano anche i D1, mentre il Pramipexolo ha una maggior affinità per i D3 che per i D2. Hanno emivita variabile, tuttavia sempre superiore a quella della l-dopa che varia dalle circa 5-6 ore della Bromocriptina e Ropinirolo alle 64 ore della Cabergolina con possibilità per quest'ultima, che ha la più lunga durata d'azione, di un'unica somministrazione giornaliera .
Prima di esaminare le differenze tra vecchi (bromocriptina, cabergolina e pergolide) e nuovi (pramipexolo e ropinirolo) agonisti in termini di efficacia e tollerabilità è bene premettere che non esistono studi prospettici di confronto diretto tra i vari farmaci.
Pertanto, il paragone può avvenire solo con il confronto di trial che non sempre hanno lo stesso disegno sperimentale, la stessa durata di trattamento o la possibilità di associare altri medicamenti come la selegilina o gli anticolinergici.
Il termine "nuovi dopamino-agonisti" è riferito a sostanze che non posseggono l'anello ergolinico quali il ropinirolo ed il Pramipexolo che dovrebbero avere meno effetti collaterali come ulcera gastrica, vasocostrizione, eritromeralgia (vasodilatazione periferica con rossore e dolore) e fibrosi polmonare e/o retroperitoneale.
In letteratura vi sono molti trial sia in aperto che in doppio cieco che confrontano un da -agonista in monoterapia con il placebo o la bromocriptina , capostipite di questa classe di farmaci.
Questi lavori hanno di solito una breve durata che non supera i 6 mesi e danno un'idea dell' efficacia del farmaco nel migliorare i sintomi della Malattia di Parkinson.
Non emergono differenze significative nell'efficacia e tollerabilità dei vecchi (pergolide e cabergolina) rispetto ai nuovi (pramipexolo e ropinirolo) agonisti dopaminegici.
Anche in associazione alla l-dopa per ridurre le complicanze della s. da trattamento cronico con l-dopa, i risultati ottenuti con i vecchi e nuovi farmaci sono sovrapponibili, permettendo un risparmio nella dose totale di l-dopa ed una riduzione delle ore di blocco motorio e di presenza di movimenti involontari.
In questi ultimi anni sono stati effettuati diversi trial multicentrici, in doppio cieco con disegno a gruppi paralleli che arruolavano pazienti parkinsoniani nella fase iniziale della malattia che venivano randomizzati ad assumere un dopamino-agonista o la levodopa in monoterapia per diversi anni. Lo scopo principale di tutti i trial era rilevare , oltre al miglioramento dei sintomi parkinsoniani, se vi era una differente comparsa di complicanze motorie nel gruppo di pz trattato in monoterapia con un agonista rispetto al gruppo trattato con levodopa.
Sia i vecchi agonisti quali pergolide e cabergolina che i nuovi farmaci non ergolinico quali pramipexolo e ropinirolo sono stati utilizzati per questi trial.
Questi studi avevano un disegno sperimentale abbastanza simile ma in alcuni casi erano presenti differenze significative. Per esempio nello studio che ha interessato la pergolide vs l-dopa (PELMOPET) non era stata prevista la possibilità per i pz in monoterapia con il da-agonista di associare la levodopa, o in quello della cabergolina vs l-dopa che non permetteva assolutamente l'utilizzo di altri farmaci con azione antiparkinsoniana . Nello 056 ropinirolo vs l-dopa veniva considerata solo la percentuale di comparsa delle discinesie ma non delle fluttuazioni motorie. Dai dati pubblicati non emergono reali differenze tra i vecchi ed i nuovi agonisti nel prevenire la comparsa della s. da trattamento cronico con l-dopa.
In tutti gli studi la l-dopa è sempre risultata più efficace nel controllare i sintomi della M. di Parkinson. Ad eccezione dello studio interessante il ropinirolo dove solo un 18% di pz hanno beneficiato dell'aggiunta della levodopa , negli altri trial a circa un 40% di pz è stata aggiunta la levodopa per contrastare il peggioramento della malattia.
I dopamino agonisti hanno mostrato una minor tollerabilità rispetto alla
l-dopa con una maggior frequenza di effetti collaterali psichiatrici quali le allucinazioni, specie nei soggetti più anziani.
Molte controversie esistono sull'utilizzo dei dopaminoagonisti nel pz anziano ultrasettantenne, legate principalmente ad una più alta comparsa di effetti collaterali ed interazioni farmacologiche in questa fascia di età. Anche in letteratura esistono pochi trial a riguardo.
In uno studio retrospettivo apparso nel 2000 sul Movement Disorders, L.M. Shulman ha condotto un'analisi sull'efficacia e tollerabilità degli agonisti dopaminergici in un gruppo di 69 pz che aveva superato gli ottantanni.
I pz erano tutti in trattamento con levodopa e la decisione di associare un da-agonista veniva presa in base al peggioramento delle funzioni motorie o ad una aumentata incidenza di fluttuazioni motorie e/o discinesie.
Il trattamento veniva considerato efficace se era mantenuto almeno per sei mesi con uno dei seguenti dopamino-agonisti: Bromocriptina, Pergolide, Pramipexolo, Ropinirolo.
Il 56 % dei pz trattati con bromocriptina ed il 53% di quelli con pergolide riuscì a superare i sei mesi di trattamento rispetto ad un 40% dei pz trattati con pramipexolo ed un 31% di pz trattati con ropinirolo.
La comparsa di sonnolenza fu riferita solo da 3 dei 43 pz trattati con pramipexolo , risultando assente negli altri gruppi.
La percentuale di allucinazioni e deliri era invece pressoché simile in tutti i gruppi variando da un 17 % nel gruppo bromocriptina , 21% nel gruppo pergolide e pramipexolo e 25 % nei pz in terapia con ropinirolo.
La comparsa di ipotensione ortostatica, che aveva portato a sospendere il farmaco, aumentava dal 5% nel gruppo pramipexolo al 6% nei pz con ropinirolo, 7 % nel gruppo bromocriptina e 9 % con pergolide.
Questo studio, nonostante le limitazioni metodologiche, dimostra che circa la metà dei pz con età superiore a 80 anni può tollerare un trattamento con dopamino-agonisti e che , esclusa la comparsa di sonnolenza nel gruppo trattato con pramipexolo non esistono rilevanti differenze negli effetti collaterali prodotti da vecchi e nuovi farmaci.
Concludendo possiamo affermare che, nonostante le diversità farmacologiche, i vecchi e nuovi agonisti dopaminergici posseggono tutti una valida azione nell'alleviare la sintomatologia della Malattia di Parkinson.
Il loro utilizzo è indicato nelle fasi iniziali della malattia, specie nei pazienti di giovane età, poiché mantenendo una buona efficacia terapeutica per diversi anni posticipano l'utilizzo della l-dopa e della comparsa delle complicanze ad essa legate.

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